类风湿性关节炎发病机理探讨及进展

（广州中医药大学祈福医院 ，广东   广州  511495 ）

  类风湿性关节炎（RA），是一种以关节滑膜炎为特征的以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病。早期有游走性关节肿痛和功能障碍，晚期则关节僵硬和畸形，功能丧失，并有骨质疏松和骨骼肌萎缩。因其致残率高，是临床常见的疑难疾病，下面就其发病机理及进展探讨如下。

1.病因分析

类风湿性关节炎的病因迄今尚未明确，有关病因的学说很多，近年来普遍认为有以下几个方面：

1.1类风湿性关节炎的发病和自身免疫有关，病变的发生是这种不正常的免疫反应对机体所产生的损害。

类风湿性关节炎起病时关节腔内先有感染原的侵入，作为抗原刺激滑膜或局部引流淋巴结中的浆细胞，产生了特殊的抗体IgG，这种IgG发生变性又称为抗原，再刺激机体产生抗这种变性IgG的抗体即类风湿因子（RF）。这实际上是一种抗球蛋白，与IgG重链的FC片段起着反应的自身抗体，现已知有IgG.RF和IgM.RF两种类型。RF，其中IgG-IgG.RF可以再与补体结合，形成一种复合物。由于免疫复合物沉积在关节滑膜，激活了机体的补体系统，使大量中性粒细胞向滑膜和关节腔内渗入引起炎症。并促发中性粒细胞，巨噬细胞和滑膜细胞的吞噬作用，吞噬了与补体相结合的免疫复合物成为类风湿细胞。为消除这种复合物，类风湿细胞的溶酶体向细胞内释放大量的酶。细胞一旦破裂，这种含有分解中性蛋白，水解胶原纤维的酶液外流，对滑膜、关节面、软骨和软骨下骨的基质起了破坏作用，从而引起局部的病变。^[1]

1.2本病在某些家族中发病率较高，HLA研究发现DW₄与类风湿性关节炎的发病有关。患者具有该位点的易感基因，因此遗传可能与疾病的免疫过程有联系。

1.3支原体、病毒如风疹类毒，类白喉杆菌或丹毒丝菌属类细菌，均被认做是病原体。在动物实验中曾产生过模型，如猪被支原体感染后所发生的关节炎与人的类风湿性关节炎极为相似，然在人体中尚未找到感染的直接证据。

1.4内分泌失调：由于本病很少发生于妊娠初期，而且已患本病者在妊娠期有症状缓解的事实，临床上用肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素，对本病有一定疗效，所以认为本病与内分泌失调有关。

1.5血管舒缩障碍：认为本病由于植物神经功能紊乱，血管舒缩障碍而引起，其理由是本病患者常发现手足部发凉并有发绀的现象，对湿度反应并不敏感，同时治疗上凡一切热疗法均能使症状缓解。

1.6寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，尤其是寒冷和潮湿常为本病的重要诱发因素，但多数患者病前常无明显的诱因可查。^[2]

2病理探讨

    其病变组织变化虽可因部位而略有差异，但基本变化相同。其特点有⑴弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。⑵血管炎伴随内膜增生，管腔狭窄阻塞或管壁的纤维蛋白样坏死。⑶类风湿性肉芽肿形成。

2.1关节腔早期变化是滑膜炎，滑膜充血，水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小片区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含少量γ球蛋白或抗原体复合物。

血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面延伸，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨，软骨下骨，韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维性强硬错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。

2.2关节外病变有类风湿性皮下小结，见于10-20%病例中，在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性肉芽肿结节。中央是一团由坏死组织，纤维素和免疫复合物沉积形成的坏死性物质，为一种含有IgG的复合物。边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病人肉芽肿结节可出现在内脏器官中。

2.3类风湿性关节炎动脉血管亦可受侵犯，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种：（1）严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎。(2)亚急性小动脉炎，常见于心肌，骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。（3）末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变：前者表现为雷诺氏现象，肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾)坏疽，如发生于内脏器则可致死。

2.4肺部损害可以有（1）慢性胸膜渗出，胸水中所见的“RA”细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。（2）Caplan氏综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽组织相互共存的疾病，已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF。（3）间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。^[3]

    淋巴结肿大见于30%的疾病，有淋巴滤泡增生，脾肿大尤其Felty氏综合症。

3治疗概述   由于RA病因复杂，目前临床上暂无特效药物，然而通过医学界（包括中医和西医）多年来的不断努力和探索研究对本病治疗取得了显著进展。

3.1西医方面

⑴一般治疗：由于本病为慢性反复发作的全身性疾病，且半数左右的病人遗留关节畸形，故首先要让患者树立战胜疾病的信心，急性发作期应适当卧床休息，症状减轻后活动锻炼，以防关节强直和肌肉萎缩。一般经过适当治疗，绝大多数能够正常工作。饮食上也应给予充足的蛋白质和各种维生素，对贫血显著者可予补血药品或临时小剂量输血。

⑵   西药：①水杨酸制剂：有退热、止痛、抗炎、脱敏及促进渗出液吸收的作用。急性关节肿痛时常用阿司匹林，每次0.6g，4次/日饭后口服，必要时可增加至每日4-6g，但本药易引起头晕、耳鸣、头疼、食欲减退、出血等副作用，溃疡及凝血障碍者禁用。②非甾体类抗炎镇痛药：吲哚美辛（消炎痛），成人每次25mg，3次/日，每日最大量不宜超过150mg；关节肿痛僵硬者可用美洛昔康7.5mg, 1次/日或塞来昔布（西乐葆）每日200mg分两次口服；③双氯芬酸双释放肠溶胶囊（戴芬），本品能抑制环氧化酶活性，从而抑制前列腺素的合成，还可抑制血小板的聚集，给善血液循环，抑制炎性渗出，减轻红肿症状，有较强的镇痛作用，成人1粒/次，每日1-2次。④肾上腺皮质激素：对关节炎虽有显著疗效，但效果多不持久，一旦停药极易复发。由于副作用较多，因此仅在急性发作、关节肿痛明显，全身症状较重而其他药物无效时才使用，一般易从小量开始，递增，停药时递减。如强的松每日10mg，分两次口服，最大量可增至30-60mg，症状控制后，递减至最小剂量。较重者可用5％GS250ml加甲泼尼龙（甲强龙）40mg静滴1次/日，用3-7天后改为25mg口服1次/日；⑤免疫抑制剂：近年来发现免疫抑制剂治疗类风湿性关节炎获得初步效果。如口服硫唑嘌呤150mg/日，分2-3次；或环磷酰胺150mg/日，分2-3次；或甲氨蝶呤7.5-20mg口服1次/周，加来氟米特10-20mg口服 1次/日，待症状及实验室检查改善后递减，要严密观察血象，以防骨髓再生不良。⑥免疫增强剂：左旋咪唑有兴奋免疫功能，可减轻疼痛和改善关节功能，150mg/日，分3次口服；胸腺肽2-10mg/日肌注，或加氨基酸葡萄糖胶囊(奥泰灵)750mg 2次/日口服；一般应在抗炎止痛药的基础上加用本类药品可获得明显效果。

⑶理疗：采用热疗目的在于增加局部血液循环，达到消炎、消肿和镇痛的作用，常为辅助疗法。有热水袋、热浴、蜡疗、红外线、超短波等。

⑷手术治疗：必要时可行矫正畸形及关节成型手术等。

3.2中医方面

⑴中草药：内服按中医辨证治疗，此不赘述。

注：①雷公藤——通络散结，消肿镇痛。药理研究表明有抗炎作用；促进和增强肾上腺皮质激素的分泌与合成；可抑制单核细胞及其他细胞产生PGE2（随剂量增加而增强）发挥抗炎、抑制骨质破坏；对机体免疫调节作用，抑制T、B淋巴细胞可使免疫球蛋白IgG、IgM水平下降。 

②马钱子——现代药理研究主要含马钱子碱、士的宁。有显著镇痛作用，可改善微循环，增加病变部位血供，促进炎症吸收，使疼痛物质减少，从而起到通络镇痛，改善关节症状，促进功能恢复达到治疗目的，但必须严格控制剂量。

③羊踯躅根——驱风除湿，消肿止痛。善治风寒湿痹，据现代药理学研究发现，该药有抗炎（尤其能抑制肉芽肿的形成），镇痛，抑制免疫反应等作用。^[4]

⑵中药熏蒸、外敷：选渗透力强，有祛风湿，活血消肿、止痛的中草药，或复方或单方予以煎煮，蒸气熏蒸或取液或煎后取渣布包热敷患处，或用酊剂擦患处，临床常可获良效。

⑶针灸（包括针刺、灸法、温针、电针、蜂针、穴位注射、穴位埋线等）。^[5]

⑷中成药：

①雷公藤总甙——本品是雷公藤根中提取的免疫调节剂，具有较强的抗炎和免疫抑制作用。用于类风湿性关节炎，各型肾炎，银屑病等。每日1-1.5mg/公斤，分次服用。但使用不当会导致恶性呕吐、胃部不适，有暂时白细胞减少、血小板减少等副作用，甚至可使女性闭经，男性精子被抑制或杀伤，孕妇忌用。

②痹祺胶囊——是以马钱子为主药组成的复方制剂，由马钱子（调制粉）、地龙、党参、茯苓、白术、甘草、川芎、丹参、三七、牛膝组成，具有补气养血，祛风除湿，活血止痛功效。实验研究证明能改善微循环和免疫调节作用。（本方来源于汉代名医华佗的“一粒仙丹”）^[6]

③昆仙胶囊——是以昆明山海棠为主药的治疗RA的复方制剂，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子四味中药材提取物组成，具有抗炎镇痛作用。

④正清风痛宁胶囊（片）——每粒含盐酸青藤碱60mg，每次1粒，2次/日，用于风寒湿痹，症见肌肉酸痛，关节肿胀疼痛，屈伸不利，麻木僵硬者。

⑤尪痹片——由熟地、生地、淫羊藿、知母、续断、骨碎补、羊骨、狗脊、附子、独活、防风、威灵仙、皂刺、桂枝、白芍、伸筋草、红花组成。具有补益肝肾，壮腰键骨，祛风除湿，温经散寒，舒筋通络，活血止痛功效。（本方由已故名老中医焦树德教授于1983.9会同26个省市专家组共同论证确定。）研究表明有良好的调节免疫，抑制致炎因子，抗炎镇痛，改善微循环，促进软骨修复作用。

⑥益肾蠲痹丸——由骨碎补、熟地黄、当归、蜂房、蜈蚣、靳蛇、广地龙、甘草、鸡血藤、延胡索、寻骨风、葎草、仙灵脾、鹿衔草、肉苁蓉、地鳖虫、僵蚕、蜣螂、炮山甲、全蝎组成。（本方是名老中医朱良春教授经验方）具有抗炎、消肿和镇痛作用；对细胞免疫和体液免疫有明显调节和促进作用；调节骨质代谢，使骨膜组织炎症减轻、胶原纤维沉着减少、软骨细胞增生修复；虫类药可促进腺垂体促肾上腺素皮质激素的合成与释放，从而起到抗炎、消肿止痛效果。

4.讨论

    类风湿性关节炎，以游走性、多发性、对称性关节病变为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。患者以青壮年居多，常见于20-45岁，女性多于男性，女男比约为2-3：1。起病多缓慢，先有疲倦乏力，低热、纳呆，后见关节肿痛，而后则见消瘦贫血等。关节受累多以四肢远端小关节开始，其次为掌指（趾），腕、膝、肘、踝、肩和髋关节。指关节多呈梭形肿胀，红肿热痛，呈对称性、游走性反复发作，晚期则因关节僵硬而现屈曲位和尺侧偏向畸型。多有类风湿结节，可并发胸膜炎，心包炎，滑膜炎，动脉血管炎，肾脏并发淀粉样变性或间质性肾炎，间质性肺炎，眼部疾患，少数可见肝脾肿大。^[7]

    本病属中医痹证范畴之尪痹，近年来普遍认为是一种自身免疫性疾病，但尚有感染因素，内分泌因素及遗传因素等。此外，受寒、潮湿、疲劳、营养不良、外伤、精神创伤等常为本病的诱发因素，尤以寒冷和潮湿最为重要。RA基本病变为滑膜炎，其产生是由于机体对抗原刺激免疫反应的结果。既包括体液免疫反应，亦含有细胞免疫反应。RA最主要的破坏性病变是类风湿性血管翳——血管性肉芽肿，极易引起关节疼痛，肿胀变形，甚至畸形，功能完全丧失。

祖国医学认为，痹症多因正气虚弱，复感外邪。是由风寒湿热之邪乘虚侵袭人体，引起气血运行不畅，经络阻滞，或痰浊瘀血，阻于经隧，深入关节筋脉所致。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。”^[8]如感受热邪，或郁久化热，风热之邪与湿相并，而为风湿热郁，乃成热痹。

笔者认为，本病的发生与肝脾肾三脏至关密切。肝主疏泄，肝藏血，主筋。疏泄失常，则气血津液瘀滞，筋骨失养而挛急；脾主运化，升清，脾生血统血，脾主肌肉四肢。故脾胃虚弱则气血生化无源，化源既亏，气血不足，则肌肉筋骨失养。脾又主运化水湿，脾虚失运，水湿内停，內湿更易引动外湿入侵，湿邪阻滞经隧而筋骨痹阻肿痛。肾藏精，主骨生髓，主水液代谢，主气化，通调阴阳。乃先天之本，元气之所系。故阴阳偏盛偏衰，或寒或热，则百病由生。阳气虚衰则生內寒，寒湿之邪易侵，且多从寒化为寒湿痹；阴精亏乏，阳气偏盛，则风湿之邪易入，且多从热化为湿热痹。寒湿痹当温阳散寒，湿热痹则滋阴以清热。肝肾亏损则精血不足，筋骨失养关节变形，强直肿大，甚则脊以代头，尻以代踵，肢体失用，渐成尪痹。然五痹不治，必内舍于五脏。

痹多挟湿，粘滞缠绵，重浊难祛。湿邪久蕴，化聚为痰，故病久多见痰瘀阻络。临床中在辩证的基础上每当加入搜风豁痰、化瘀通络之品，尤以对久治不愈之顽痹者，常获显效。治疗痹症的基本原则是：祛风散寒，除湿清热，舒筋通络，调补肝肾，益气养血。根据病邪之偏盛偏衰或扶正祛邪或标本兼顾。正如《医宗必读·痹》所云：“治外者，散邪为急，治藏者养正为先。治行痹者，散风为主，御寒利湿仍不可废，大抵参以补血之剂，盖治风先治血,血行风自灭也。治痛痹者，散寒为主，疏风燥湿仍不可缺，大抵参以补火之剂，非大辛大温，不能释其凝寒之害也。治着痹者，利湿为主，祛风解寒亦不可缺，大抵参以补脾补气之剂，盖土强可以胜湿，而气足自无顽麻也。”《灵枢·周痹》曰：“周痹者，在于血脉之中，……此内不在脏，而外未发于皮，独居分肉之间，真气不能周，故命曰周痹。故刺痹者，必先切循其下之六经，视其虚实，及大络之血结而不通，及虚而脉陷空者而调之，熨而通之。其瘈坚转引而行之。”^[9]从痹症的证治转归及愈后方面作了极为深刻的论述，充分说明了祖国医学之博大精深，我们应该在继承发扬的基础上结合现代科学进一步挖掘研究和推广。

(作者简介：李海龙（1963-），男，主任医师，中医学博士，研究员 主要从事中医、中西医结合对于疑难病的临床治疗与研究工作  地址：广州市番禺区鸿福路3号，广州中医药大学祈福医院   邮政编码：511495   )

 

参考文献

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[2]许济群，王绵之.方剂学[M].第1版。上海：上海科学技术出版社，1985：192

[3]徐明瑞.内科学[M].第1版.北京：人民卫生出版社，1986：471-475

[4]罗永焱，查加权，李焰卿等.羊踯躅根治疗类风湿性关节炎114例[J].中国中西医结合杂志，1993，13（8）489-490

[5]李建武，黄裳，类风湿性关节炎的针灸治疗现状[J].针灸临床杂志，2012，28（7）71-72

[6]吴启富.风湿病中西医结合治疗研究进展[A]中国中西医结合学会风湿病专业委员会.论文汇编[c]全国第十一届中西医结合风湿病学术会议.西安.2013:9-29

[7]吴启富，叶志忠.风湿病中医特色治疗[M].辽宁：辽宁科学技术出版社，2002:34-42

[8]清·高士宗.黄帝内经素问直解·痹论篇[M].第1版.北京：科学技术文献出版社，1980：293-300

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